Journal Club Global en Español: De la Reunión de la SAMER 2024

Articles Discussed:

• Antimüllerian hormone levels are associated with time to pregnancy in a prospective cohort study of 3,150 women
• Low-serum antimüllerian hormone is linked with poor semen quality in infertile men screened for participation in a randomized controlled trial

I ask the speakers to come and sit down here on the podium. I ask everyone to come, please, to make this more dynamic, to... Yes, yes, please, to start. You will all be able to see this discussion on the social networks of Fertility and Sterility and SAMER.

Once again, it is a pleasure to be here with you. I am Dr. Loret de Mola, from the United States, and I represent Fertility and Sterility in this position, doing the Global Journal Club in Spanish here, from Cordoba, in the meeting of the 21st Congress of Argentine Reproductive Medicine, and this in collaboration with ASRM and Fertility and Sterility. We have two very interesting articles to talk about.

Antimicrobial hormone in men, which is something that gynecologists generally do not do, and, on the other hand, antimicrobial hormone in women. We have a very interesting group of specialists who will participate with us. First, we will talk about antimicrobial hormone and seric levels related to a poor quality of semen, which will be presented by Dr. Omar Leius, who is an urologist and andrologist here in Buenos Aires.

He is a medical urologist at the Italian Hospital of Buenos Aires, and we also have as disserters Dr. Marcos Horton, who is Director of the Laboratory of Pregnant Reproductive Medicine and Ex-President of SAMER and President-elect of IFFS, which is the International Society of Organizations of Reproductive Medicine. And we will also discuss the article by Dr. Gaston Belsachi, who is a medical director at ProArte and Head of Andrology at the Italian Hospital of Buenos Aires. Karina Maero Baez, who is a specialist in reproduction and a C-BOR staff.

And also Dr. Ramiro Esteban, who will present the article on antimicrobial hormone levels associated with the time of pregnancy in a study of cutting of women. And he is a gynecologist and specialist in reproductive medicine and a medical director at ProArte in Santa Fe and a member of the Scientific Committee of SAMER. Let's start with the article on antimicrobial hormone levels in men and the quality of semen.

Dr. Omar. While you upload the presentation, thank you very much for the invitation. It is a pleasure for me to be here, analyzing this article, that always andrology, like gynecology, looks for markers that allow us to see the prognosis, to which patients we can indicate a certain medication and not.

And in andrology, these markers are going to be more and more frequent. In this case, I had to talk about this article, which is an article that is carried out in Denmark by Dr. Rundholt and talks about whether the seric levels of antimicrobial hormone are markers of a testicular deficiency in a controlled and altered work. It is a larger work and this work depends on that larger population.

A little for the introduction. In the male fetus, the antimicrobial hormone is responsible for the regression of the conduct of the mule during the first trimester and, therefore, it is vital for the normal sexual differentiation in males. If we can see in this ... Well, what we see there, this is the antipulerian hormone in the fetus, the maximum levels descend at the time of birth and then in the first three to six months there is an ascent and in infancy there will be a plateau with a small inclination.

This is produced by the immature sertoli cell. From puberty, when the sertoli cell acquires androgenic receptors, there will be a decrease of 3 to 4% of the maximum levels of the antipulerian hormone. I found it interesting to know this, since we did not know much about the functioning of the antipulerian hormone.

Due to the descent of the antipulerian hormone, there will be an ascent of the FSH hormone and hence it has always been the typical marker, but today we believe that it could become a marker of the testicular failure. The objective of the work was to determine the association between the antipulerian hormone and the seminal quality in a cohort of infertile men. It is a design of a randomized study, controlled, double blind, between February 2022 and December 2023.

Material and methods included 400 men in a study of the treatment of male infertility. It is a controlled trial to evaluate, and here do not forget, the improvement of sperm production and, therefore, of fertility in those patients with a deficiency in production. Men with severe morbidity, diabetes, cancer and autoimmune diseases were excluded, and a sample of blood and a sample of semen were taken to these 400 patients.

The study population made a small summary, an average age of 34 years, weight 85 kilos, body mass index 25, an average testicular size of 17 milliliters, varicocele in the population of 22%, cryptorchidia 8, an average antipulerian hormone of 38, concentration of 11 million, low, a motility of 36% and a morphology of 3.4%. Continuing with the work, the anthropometric variables and the antipulerian hormone were evaluated. There are six quadrants. The first determines the age, the second determines the body mass index, the third the testicular size, varicocele, cryptorchidia, and details of the testicle.

These four were not significant. If one sees the average line in these dispersion diagrams, the average line remains, but with respect to age, there is an alteration. The younger, the higher the value of the antipulerian hormone, and it goes down with age, up to 40 years.

The same happens with the testicular size. The smaller the testicular size, the lower the antipulerian hormone, and when the size increases, the levels of antipulerian hormone increase. In other words, the size and age would determine, in the anthropometric factors, the value of an antipulerian hormone.

In this diagram, we also see a dispersion diagram, we see the sperm count, we see the average lines, it is significant when the value is less than 2 million or more than 16 million, the difference is significant. The same happens with mobility, the same happens with progressive mobility, but look that the average, at the morphological level, is not significant and is still quite stable in all patients. So, there is a difference between the antipulerian hormone with respect to the sperm count, to mobility, and to progressive mobility.

The authors form four quarters, depending on the antipulerian hormone, 20, 33, 46 and 77, they take certain values, age, in age, the lowest quarter is the oldest age, 36.7, and then it goes down gradually by the quarters that the antipulerian hormone increases. The body mass index is not significant, the fertility time, the varicose veins, the cryptorchidia, and the testicular ecography. If it is the concentration, 8 million in the first group, and so it goes up with the highest values of the antipulerian hormone, the motility happens the same, but look that the morphology is still permanently stable, that is, it would not depend on the morphology of the levels of the antipulerian hormone.

Then they were divided into two groups, that's why the colors are yellow, with the first quarter of the values of the antipulerian hormone, and there we see that from 2 to 16 million, 38-something moles, compared to higher concentration and higher antipulerian hormone. And a subgroup was made with less than 2 million, or those patients who have to have a clear indication of a high-complexity treatment, and it is a significant difference between the first group and the second group. Entering the conclusion, it is shown that the low concentration of seric antipulerian hormone would be a marker of deficient sperm production in a cohort of infertile men, which could have a clinical relevance.

The concentrations of antipulerian hormone can provide information about the gonadal function, as we have seen with its size, the capacity of the sertoli cells in infertile men, which would justify, and I think it will do, more work in the future. In the discussion, and I bring it to breakfast, in most patients, and the work speaks for itself, a cause of infertility is not evidenced in the groups of patients we see. Varicocel, hypogonadism, hypogonadotrophic, and the obstruction of the seminal pathway are treatable pathologies and we can benefit from them.

Also, with the use of antioxidants, perhaps a little more discussed, tamoxifen and clomiphene. What I wanted to do with this diagram is to explain that FSH, through the sertoli cells and the Kappa-Beta nuclear factor, increases the levels of antipulerian hormone. What the final work would speak, not the initial work we are talking about, is that denosumab, a monoclonal antibody, through the inhibition of the Kappa-Beta-Rankle receptor, could be an activator of the antipulerian hormone.

This increase could determine two things, as indicated here, an indicator of response to the treatment or an indicator of follow-up. This is a consideration for the discussion later. Thank you.

Thank you very much. Well, thank you very much for the invitation. Thank you, Ricardo, especially.

Let's see. The reality is that when this work came out, I'm going to be very honest, Rodo came, Rodo is our fellow of andrology at the hospital, and he asked me, is antipulerian useful in men? And the answer I gave him is, no, in adults the levels are very low and it was always used for pediatrics. And then Ricardo and Ramiro came and invited me to discuss this work.

So I said, well, it seems to me that it is worth starting to review the subject. And this is what I am going to tell you, a little based on the work that Omar commented, what I think of antipulerian hormone today. This is a little, I mean, the antipulerian hormone is basically a male hormone, because although today we use it in female fertility, it is a hormone produced by the immature sertoli cells, mainly immature, during the fetal period, to inhibit the muller, and as a consequence, generate a development towards the male phenotype.

During the fetal period, as Omar said, this is there, during the fetal period, there are high levels of antipulerian hormone, and this is also maintained during the childhood period. So, in pediatrics, it is very useful, because if, for example, there is a boy who has a lack of testicles, which are not palpated, the way to know is not measuring testosterone, because testosterone is very low, as that line is there, while antipulerian is very high. So, in pediatrics, it is a useful marker for testicular diseases.

Now, what happens physiologically? Some of the things Omar said. During puberty, the sertoli cells mature, and within this maturation, they acquire the receptor of testosterone androgen. Normally, testosterone levels rise during puberty, and this testosterone, together with the receptor of androgen, inhibits the production of antipulerian hormone.

In the mature sertoli cells. In other words, the one that produces mainly antipulerian hormone is the immature sertoli cell. The mature one, having the receptor of androgen, the androgen blocks the production.

So, the levels of antipulerian hormone in adults are very low. Now, are they low, equivalent to what women have? Because, although I said it is a male hormone, women also have it, you know it well. This is like testosterone.

Both men and women have it. Now, what happens in relation to... What is the summary, for me, of this work? This work, as Omar said, is a clinical trial. It is a part of a larger clinical trial of a therapeutic action, which is the denosumab.

Then, they take 400 men, they measure antipulerian hormone, they are men who consult for infertility, and what they find is that the men who have lower antipulerian hormone, that is, those who are in the lower quarter, have more than 30 years, that is, it is like women, the older the woman, the lower the antipulerian hormone, have lower testicular volume, which speaks of testicular function, have lower sperm concentration and have lower sperm mobility. That is, it is a marker of testicular function. So, the question is, why do we use antipulerian hormone in women and not in men? Because in men we have the spermogram to measure concentration, mobility and palpation.

In women we do not have this. So, that is why it takes much more value in women than in men. Now, what is the physiological explanation of why antipulerian hormone correlates with sperm concentration and mobility? Sertoli cell is the producing cell of antipulerian hormone.

And this Sertoli cell is a spectacular cell. It is the cell that maintains germ cells. It is responsible for maintaining germ cells, for nourishing them.

And everything that happens to the germ cells depends on the Sertoli cell. So, if there is a functioning Sertoli cell, it maintains many germ cells. If there is a dysfunctional Sertoli cell, it cannot sustain many germ cells.

Germ cells fall, they fall apart and that is what leads to an oligosperm. That is, an oligosperm has, in general, a dysfunctional Sertoli cell. That is why in men who have less sperm concentration, the Sertoli cell functions less, so they have less antipulerian hormone.

Now, why can it correlate with sperm mobility? And this is known that in the fetal period, the antipulerian hormone is released into the blood. In puberty, the immature Sertoli cell releases into the blood, but most of it into the tubular light. And what was found is that the sperm in their intermediate piece, in red, have receptors for antipulerian hormone.

And when one in vitro incubates sperm with antipulerian hormone, it activates the mobility. That is, the antipulerian hormone has a receptor in the spermatozoid and this activates the mobility. That is why it is logical that when the antipulerian hormone is lower, there is less sperm mobility.

Well, this is a bit the interpretation, for me, physiopathological, of the work. Now, does the antipulerian hormone work in men? Well, as I said, for me it works in pediatrics. This is historical.

In Argentina, we have a researcher, who is Rodolfo Rey, an eminence in world-wide antipulerian hormone, because he is a pediatrician, basically he does pediatrics. It works to interpret, physiopathologically, the male infertility. I mean, what happens to him? Does he have a diffusion of the Sertoli cell or not? To interpret, to make an exercise.

But it works, apparently, as it is planned in this work, as a marker of response to treatment. What is this group? The group of Inamra, which is the one of the commentary of the work, published, or presented in ESHRE, last year, this work. They are experimenting with denosumab.

Denosumab is for osteoporosis. It is used where there are receptors in the osteoclast, but there are also receptors in the Sertoli cell. And what they found is that the men who responded to the treatment with denosumab had a higher antipulerian hormone, above 4 nanograms.

So, it would serve as a marker of response to a treatment. Why? Because it is assumed that the man who has more antipulerian hormone has a better functioning Sertoli cell. While the man who does not respond is because he has a lower antipulerian hormone, a dysfunctional Sertoli cell, and, therefore, does not respond to the treatment.

Well, and to finish, looking in the bibliography, some works appear, especially Italian ones, in relation to antipulerian as a marker of recovery of testicular spermatozoa. And look, there are two works that show that the men who have less antipulerian hormone, less than 4, have a high percentage of recovery of testicular spermatozoa compared to those who have more antipulerian hormone. Difficult thing to understand, but that is in this work.

There is a meta-analysis that also says the same thing. Well, then, in summary, does antipulerian hormone work? Yes, as shown there, it is apparently a functional marker. It can be used to see those who will respond to a treatment of Nozumab, FSH, Tamoxifen, etc., and possibly in the men who will recover positively spermatozoa at the testicular level or not.

Well, this is a bit of the analysis that I did. I don't know if there is anyone... So, we are open to discuss. Dr. Horton.

They are very interesting, the works that you showed, because it also caught my attention, I was curious when I read this work, because it seemed to me that I had read another one, the other way around, which is the one you showed of the possibility of finding spermatozoa with very low antipulerian. Are they contradictory? Or is there any explanation? They are contradictory. Ok.

Yes, when I read all this, I said, how can it be that the man who has less spermatozoa has less antipulerian hormone? But then, when you go to the sperm patients, the one with the worst prognosis is the one with the highest antipulerian. My interpretation of this is that the one you find with spermatozoa has a more severe form of oligospermia. So, all the germ cells were detached and, as a consequence, that cell does not work well and has a low antipulerian.

Now, the one you don't find is possibly a cause of nadigenesis. So, that man has immature spermatozoa and produces more antipulerian hormone. It's an interpretation, it's not proven, but you understand what I'm trying to explain.

But with the explanation of the studies, it would speak of that. The more detachment or worse spermatozoa he has, he may have a higher antipulerian hormone and not find it. The more adhered, the biopsy is a more valid option.

No, I think what marks is why he has to have a high antipulerian hormone. Because he has a certain immature cell that produces. So, it would speak of a nadigenesis, that is, this comes from birth, while the other one is someone whose spermatogenesis has deteriorated and still has a little tube that produces spermatozoa.

And in the biopsy, he is benefitted with the spermatozoa recovery. Well, I don't know in Argentina. In the United States, when a man is asked for a sperm test, he has to suffer to convince them to give the sample.

We couldn't use a level of antipulerian hormone, because you are delighted to give blood, but a sample of sperm? So, we could use this hormone as a sieve to see who really needs the sperm test and who doesn't. What happens is that I think it shows two totally different things. One, in the spermogram, has a lot more data on morphology, for example, that doesn't correlate with the levels of antipulerian hormone.

And the variability in the levels of antipulerian hormone in the man is minimal among the lowest quartile. That is, the man who has 5 million spermatozoa has almost the same amount of antipulerian hormone as the man who has 20 million. So, it seems to me that, from a practical point of view, today, no.

I think we measure it in the woman because she can't ovulate outward. But if she could ovulate outward, we wouldn't measure antipulerian hormone. I think that's the thing.

Please, if you don't hear us. Extrapolating it to the use that we give to the woman, physiologically speaking, the testicle also ages. Would it be a marker that we could use, as we do in the previous assessment, in the search for pregnancy in the woman, in the office, in the man, to tell him, we have this tool to evaluate, or when the antipulerian hormone goes down simultaneously, I already have a proven sperm alteration? I think it's for a group of patients who have a very low count, that I already ruled out all the pathologies, varicocelium, obstruction, that I don't have an option to measure the FSH as the only marker from 40 years ago, which is not directly proportional to the damage, but if it was in a normal value, we stimulated it with clomiphene and tamoxifen, and there it ended.

But there were also men that we stimulated, and they don't have an answer. Maybe with the antipulerian, I have the answer to say why I don't increase with tamoxifen or clomiphene, and with another, yes. It seems to me that it could be a bit of that reserve I have to respond to a treatment.

Let's not waste time, let's go to an in vitro, because even if we stimulate you, there won't be a better treatment option. I think it's going to be a tool. I think it's going to be measured, at least I'm going to incorporate it, because it seems to me that it will help us to see where we are, physiopathologically, and see if it has more or less chance to respond to a stimulation, and as Omar says, to go directly to something assisted.

On the part of the work, when I presented the two yellow circles and that third group was added, which has a clear indication of in vitro, it was the one with the lowest anti-mullerian hormone. So maybe I have to tell him, let's go directly to in vitro and let's not try to stimulate, because I don't know if we're going to get an answer, until, if the sumab appears as a possible treatment, well, we'll see if by inhibiting that chain, which is called rankle, the anti-mullerian hormone increases and generates a higher production. But hey, that's to be seen.

With the work, as Gaston said, this work is detached from a bigger work that is going to end later. Well, thank you very much. We move to the next article.

We have Dr. Ramiro Esteban, who is going to present the article about the levels of anti-mullerian hormone associated with the time until pregnancy in a prospective of 3,150 patients. Good afternoon, everyone. Thank you very much for the presentation, Ricardo.

Thank you very much, Samer and ASRM, for inviting me to this joint event. Well, it would seem that in gynecology, anti-mullerian is much more clear than utility. We all know the importance of baric reserve marker, the important correlation it has with the counting of central follicles.

It also helps us to evaluate the possibility of response to stimulation in patients. It is also a marker, a predictor of response to stimulation. Now, there is a hypothesis that suggests that this hormone could also be related to the time until pregnancy.

And this group, led by Scott, even this work was quite controversial. Many works against this hypothesis. And according to Scott's group, what they suggest is that all these works have not had enough statistical value to show significant differences.

In this way, they created this study, the PROSPECTIVE CUT, which was published in June of this year, two months ago, with the aim of trying to clarify this association between the levels of anti-mullerian hormone and the time until pregnancy. How did they carry out this study? They included 3,150 women who were looking for pregnancy in a period less than 3 months. It is a group between 21 and 45 years old.

They collected the sample between 2018 and 2023. All of them had gone to the same lab, which is a reference to Modern Fertility, which is a lab in San Francisco. All samples were collected on the third day of the cycle and excluded patients with cycle disorders with early ovarian failure and patients with ovarian polycystic syndromes with oligomenorrhea or amenorrhea.

All patients who had ovarian polycystosis but had regular cycles were excluded. The main result was to look for the accumulated pregnancy rate in 12 menstrual cycles and they categorized this group in three, those with low levels of antemullerian, less than 1, those with normal antemullerian, between 1 and 5.5, and those with high levels of antemullerian. Of the 3,150 patients who met the inclusion criteria, the average age was 31.5 years and an antemullerian average of 2.7, 1,325 got pregnant, 42% of this group.

It can be seen that the group who got pregnant had a younger average age, as well as a lower BMI and better levels of antemullerian. On the other hand, through Kaplan curves, a statistical tool that allows us to evaluate the accumulated pregnancy rate, they were subdivided into three groups. We can see the accumulated pregnancy rate in patients with low levels of antemullerian, with a red line.

Women with low levels of antemullerian had a lower accumulated pregnancy rate than those with normal antemullerian. This difference was statistically significant. Now, when comparing those with normal antemullerian with those with high antemullerian, there were no significant differences.

When evaluating antemullerian and age and pregnancy time, it was clear, as expected, that when we compare as the age increases, regardless of the levels of antemullerian, the pregnancy rates decrease. Now, when we see each subgroup according to age, the pregnancy rates increase as the antemullerian increases. This group concludes that low levels of antemullerian are independently associated with a significant reduction in the probability of pregnancy.

Thank you very much, Dr. Esteban. Dr. Horton. Yes, well, I think there are some very interesting things in the work.

It's an old discussion about whether antemullerian only reflects the ovarian reserve or also fertility. I think the points to highlight in the work is that it's not a clinically supervised work. Obviously, Scott Nelson is a world authority, he has developed many antemullerian and nomogram works in the general population, but this is an app that the patient enters all the data and follows the cycles and, obviously, produces algorithms and automatic calculations.

It has that positive part of standardization, but also, as the authors say, it has difficulties, obviously, in that there is no clinical supervision. The tests are done with a drop of blood in a little piece of paper that is sent by mail and, obviously, this is very well described, but we don't know how it compares with other works. Another thing that the authors highlight is that ethnicity is unknown in almost half of the patients.

It's a good number of patients, almost a thousand, and another important thing is that it can't be ruled out that no data has been entered in patients who have become pregnant or who have had abortions, etc. There is a possibility that they have not completed well or there have been errors in the input of the data. However, it is showing things that are suspected and, as new works appear, because it is mentioned in the discussion of Steiner's work in JAMA, published in 2017, which is a work that also covered a group, I think, of a thousand patients, of more than 900, this was of 3,000 and that of JAMA of 900, which also showed that there was no change in the probability of pregnancy in the next 6 to 12 months, unlike this, so this changes the paradigm a bit.

There are two other very large Asian works, which are recent and I had the opportunity to read recently, which talk about, first, that even within the Asian population there are important ethnic differences between Chinese, Malay, Japanese, Korean, even the difference in values. There is also a big difference in BMI, which is not consigned here, that is to say that patients with higher BMI tend to have lower anti-mullerian, so these are all variables of confusion that we do not know what impact they have. But these Asian works, as I said, talk about a correlation with low fertility of anti-mullerian patients, patients who take longer to get pregnant and that there may be a relationship with a similar genetic background in patients with low levels of anti-mullerian and with a process that affects their fertility beyond the ovarian reserve.

And this is a work that has about 17,000 samples and that has been paired with an English genetic bank with data from China, from a center with 17,000 cases. I think that as we start to have more data, big data, very large works, we can see changes in this and I think that what the authors say is that although the effect is apparently low, it is not very large, but there is some effect and I think that we all suspect that there may be an effect, but we do not have the right bibliography and that new works are appearing with this trend. I think that the idea of this was to use the use of anti-mullerian as a reproductive resource to advise couples who are not yet infertile.

In the consultation, I do not know what other tools I can give you, but at an older age, the pregnancy rate will always be lower. I add something. Two things caught my attention in this work.

One was the low cumulative rate of pregnancy, because they are fertile patients and we have a 41% The second point would have been very interesting to see what happens in those pregnancies. To see what happens with those patients with low anti-mullerian. It is not even a clinical pregnancy.

Exactly. And there is no male factor evaluation. In the article they talk that the natural conception peak occurs at 4 months, regardless of the level.

So the question is if you have a patient relatively young with an anti-mullerian of less than 1, you give her 4 months to start the treatment and then you take her directly to a high complexity or you start them with low complexity, what would you do? I believe, in relation to this, that we usually ask for an anti-mullerian hormone and this says you have a low ovarian reserve. This work, what I think it marks is what happens within the next 12 months. It does not tell us what happens with fertility within 2 or 3 years.

For that, what she says is advice. I think they are two different advices. The one she is going to look for in the year to the one she is going to look for within 2 or 3 years.

The one she is going to look for as you say, even if she has a low anti-mullerian, especially if she is relatively young, I think assisting her in the short term is not necessarily going to benefit her. So it is good to tell her to start looking, we are not going to talk in 2 years. In 4 or 6 months, if there is no pregnancy, I think one should have a more active behavior.

How active, doctor? I think it depends on the semen. I am going to put my semen. It depends on the semen and it depends on some other factor.

Anti-mullerian is 50, no problem. Today we were discussing the truth is that here in Argentina every time the low complexity we use it less. Possibly because we have a benefit that is social coverage.

So, if you tell me that I, except for the coital factor or the single woman, I don't believe much, I don't put a lot of chips. So, maybe I suggest a low complexity cycle, but I am much more prone to the high one. Yes, I also think it is something that happens to us frequently when they want to come to vitrify and I have another one with an anti-mullerian and they are 0.2 and you have to tell them it is not convenient for you to freeze because you are not going to get the sufficient number for it to work.

But maybe if you have a partner you can start looking. And one had that chip that is not your fertility but your ovarian reserve. And this changes your advice a bit and maybe you have to say you can look but don't extend much more than 4 to 6 months and one will apply the treatment according to the other factors.

But I think it is something that we have to start to think that it can. And another thing that you said, Ramiro, is that Asian studies also show an increase in the rate of abortion in patients with low anti-mullerian. So, maybe it is also another factor that this study does not show in the pregnancy prognosis.

I would like to add something about conduct. I think it has to be taken as a risk factor. What do I mean by this? It is a woman or a couple that deserves to advance the studies.

Not to wait 6 to 12 months. If not, we already detect a risk factor. Well, let's act now.

Doctor? Any other comment? About the low complexity, which is real, let's say. We do not improve the pregnancy rate with a low complexity in a patient of 35, 36, 37 years. So, today that they have access to coverage it seems to me that we are shortening time.

No, but I think it is interesting about these studies, because this, as Marcos said, changes a paradigm of several studies that have come out historically that said that anti-mullerian did not mark the pregnancy probability, that patients with low anti-mullerian had the same chance as those with high anti-mullerian. And I think that in the consultancy, and one tries to spread this to gynecologists especially, they ask for anti-mullerian and this speech, and maybe the anti-mullerian should be taken a little more carefully and not be so categorical in what one is saying to the patient, because it does not necessarily show us a very bad prognosis. I don't know, this is what I think based on this.

One thing is what one says, hey, let's ask for anti-mullerian, get rid of that low anti-mullerian, hurry up, and then when one reads all these works, well, maybe they are not so conclusive. So one has to be a little more cautious in the advice that one gives. It is not as strong as one would think.

I'm going to talk about the point of view that I don't treat the couple for fertility treatment. I see the man, the woman comes who wants to show all the studies, shows the low anti-mullerian and the impression I get is that the gynecologist then lowered the persian and with the value of the anti-mullerian then that would add to what you said that maybe it is not so absolute and that perhaps these works serve to interpret that. Dr. Liliana.

Microphone, please. Two comments. Dr. Blanco.

Two comments based on what you are saying. We have seen many girls who come to preserve fertility with low and very low and with an important depression because of what we tell them. One of them had a touch and go and spontaneously got pregnant with an XY.

Well, evidently the boy had it because she thought it was her last chance. But from there I started to say this to the patients. Look, your anti-mullerian is low which does not mean that you are infertile.

You have to continue taking care especially in spontaneous relationships because you can get pregnant perfectly even if you don't have a partner. And with respect to what you said, Omar, many times we, the reproductologists, tell the patient, tell your andrologist that your anti-mullerian hormone is low because sometimes the treatments are andrological. It takes a long time, time goes by and for us women our biological clock runs faster than for you.

So be careful with the andrological treatments. At some point you have to take the bull by the horns and start a fertility treatment because many times this happens to us, that couples start with a male factor and end up being an ovodonation. We take this into account from an andrological point of view so that we talk to the couple and try to get them to come so as not to postpone times that are detrimental to the quality of the ovary.

And apart from taking into account that one thing is the patient, like these studies, which are the general population that has this anti-mullerian and another thing is a patient with low anti-mullerian that has been two years without getting pregnant and it comes from infertility. The story is important. Yes, because in fact this information is incomplete, as you said.

We don't know the abortion rate in this group of patients. We don't know the birth rate either because it was not reported. So only those who reported a positive pregnancy test were included, but we all know that the positive pregnancy test for a baby at home has nothing to do with it.

So it may be that these numbers are misrepresented, that the effect may be one towards the center of the curve, that there is no difference, or it may be that the difference in birth rate is much more marked than what the article suggests. Would you agree with that? Yes. Any other comment from the audience? We have four minutes.

Yes, of course, doctor. Again, Dr. Liliana Blanco. Yes, because people don't know, doctor.

No, I know, I know. As time goes by, they don't know me. The new generations don't know me.

Gaston, in a case that we had in Procrearte, a friend of my son, who actually had an ASOS, but it was a miscarriage with normal levels, you remember, normal hormones, FSH and others, and when the testicle biopsy was done, it did not come out twice. Maybe in that case, the anti-mullerian hormone could have come out, because it was a detention of the sperm. Of course.

Those are very special cases, which are the ASOS patients, that you see them and say, ah, he has good testicular volume, he has a normal FSH, you measure his inhibina, and it is normal, and you say, this guy will have sperm, and he doesn't. These are patients that have a sperm detention, and the sperm stops, so he has a very good number of cells, but the precursors don't have sperm. And the truth is that you can only suspect when you do the biopsy.

I don't know anti-mullerian of these patients. That's why I'm going to start incorporating them, but I think that the anti-mullerian of these patients should be normal, because the sperm detention is basically a genetic process, the alteration of the appearance of the chromosomes. There, the Sertoli cell works well, so the anti-mullerian levels should be normal.

But that's what you said, that the normal or high anti-mullerian hormone did not find sperm. Of course. And in patients with Sertoli-only, who only have Sertoli, can they escape? Sertoli-only patients who have sperm have lower levels of anti-mullerian hormone than Sertoli-only patients, because there are different types of Sertoli-only.

They all talk about Sertoli-only, but Sertoli-only is different when, for example, you have a thickening of the tubular wall, when you don't have it, where one speaks to you pure Sertoli-only, it is a genetic problem. Sertoli-only with thickening of the wall is, for example, a patient who did chemotherapy, he had a noxia on the Sertoli cell. So they are different pictures.

So I think this is good, because we start to think physiopathologically again about man. The ICSI was spectacular, but we lost all this physiopathology we did of man. And I think that with these things we start to think again about this.

I think that through this case, which is clearly negative, in what is called sperm detection, which we have to take into account those of us who do reproduction, because we go as very positive to the biopsy and the result is very negative, I always explain to the patient that I write sperm detection because it has happened to us. But maybe in that patient, and now, summarizing the discussion, that when one does the biopsy and does not find sperm, and the anti-mullerian hormone is high, which would have tempted to find the problem, then it does not happen to be from the Sertoli cell, but it happens to be a sperm detection that pretends a normal sperm but in reality it is not. So, high anti-mullerian with an altered genetic pattern within the sperm.

There we could start talking about why we do not find sperm in those patients with high anti-mullerian. Any other comment? The levels of anti-mullerian hormone, because the work that Omar showed was in nanomoles, in picomoles, sorry, in picomoles, and that is 40 and everything, remember that you have to divide by 7, as we usually do, then the values ​​in men are a little higher than in women. The average is between 5 to 6 nanograms per thousand liters.

Gaston, you were talking about that the anti-mullerian hormone did not have much validity or weight, because we had the sperm. What happens to me in consulting, in the province, in Santa Fe, is that one receives sperm from anywhere, and the same happens with women. When I do not do the follicle count, I do not do the ultrasound, and I see the anti-mullerian hormone, which is not a dependent operator, and I give weight to that anti-mullerian hormone.

Seeing this, I say, well, maybe asking for an anti-mullerian hormone would be something more sensitive, not dependent operator, and it would serve me as one more study to ask the man. Initially, I would tell you yes, but you start from an erroneous basis, which is that the anti-mullerian hormone is an independent operator. The anti-mullerian hormone is terribly dependent on the laboratory, on how the sample is stored, on how long it was made.

So, the anti-mullerian hormone is not so objective. Obviously, it is much more than the sperm, which is very subjective. But I also want to say this, be careful where the anti-mullerian hormone is made, because it is not the same in a laboratory as in other results.

We do not have cuts for the normal population, to be able to say this is really abnormal or normal, as we can have in women. Dr. Horton. In another comment on the work, they speak as normal something between 1 and 5.5. 5.5 is already high for a woman.

In fact, it is considered that the cut value for PCO is from 4, according to Asian studies. So, let's say, normal, but 1 is low, actually. I mean, 1.2 would be low in the original studies.

Now, the exact cut value for normal is not established. We would miss a large study with fertile men with normal sperm and anti-mullerian There is a study that shows that the average in normal men is 6, 5 and something, 6. I mean, there is a study in 1,200 and something fertile who were given an anti-mullerian hormone and found this value. There is this range of reference.

What happens is that, as we said, we never use it in the clinic, so we do not give it much value, but this work exists. Any other comment, doctors? Again, no other comment. I thank Dr. Leyos, Dr. Esteban, Dr. Horton, Dr. Ray Balsachi and Dr. Maero Baez.

Again, we thank you for your attention here in Cordoba. And again, we say goodbye to Journal Club Global in Spanish from Argentina. Good night.

Thank you.

Les pido a los ponentes que vengan y se sienten aquí en el podio. Les pido a todos que vengan, por favor, para que esto sea más dinámico, para... Sí, sí, por favor, para empezar. Todos ustedes podrán ver este debate en las redes sociales de Fertilidad y Esterilidad y SAMER.

Una vez más, es un placer estar aquí con ustedes. Soy la Dra. Loret de Mola, de Estados Unidos, y represento a Fertility and Sterility en este cargo, haciendo el Global Journal Club en español aquí, desde Córdoba, en la reunión del 21° Congreso Argentino de Medicina Reproductiva, y esto en colaboración con ASRM y Fertility and Sterility. Tenemos dos artículos muy interesantes para comentar.

Hormona antimicrobiana en el hombre, que es algo que los ginecólogos generalmente no hacemos, y, por otro lado, hormona antimicrobiana en la mujer. Tenemos un grupo de especialistas muy interesante que participarán con nosotros. En primer lugar, hablaremos sobre la hormona antimicrobiana y los niveles séricos relacionados con una mala calidad del semen, que será presentado por el Dr. Omar Leius, que es urólogo y andrólogo aquí en Buenos Aires.

Es médico urólogo del Hospital Italiano de Buenos Aires, y también tenemos como disertantes al Dr. Marcos Horton, quien es Director del Laboratorio de Medicina Reproductiva Embarazada y Ex-Presidente de SAMER y Presidente electo de IFFS, que es la Sociedad Internacional de Organizaciones de Medicina Reproductiva. Y también comentaremos el artículo del Dr. Gastón Belsachi, quien es director médico de ProArte y Jefe de Andrología del Hospital Italiano de Buenos Aires. Karina Maero Baez, quien es especialista en reproducción y staff del C-BOR.

Y también el Dr. Ramiro Esteban, quien presentará el artículo sobre los niveles de hormonas antimicrobianas asociadas al momento del embarazo en un estudio de corte de mujeres. Y él es médico ginecólogo y especialista en medicina reproductiva y director médico de ProArte en Santa Fe y miembro del Comité Científico de SAMER. Empecemos con el artículo sobre los niveles de hormonas antimicrobianas en hombres y la calidad del semen.

Dr. Omar. Mientras subes la presentación, muchas gracias por la invitación. Es un gusto para mí estar aquí, analizando este artículo, que siempre la andrología, al igual que la ginecología, busca marcadores que nos permitan ver el pronóstico, a qué pacientes podemos indicar determinada medicación y a cuáles no.

Y en andrología, estos marcadores van a ser cada vez más frecuentes. En este caso, me tocó hablar de este artículo, que es un artículo que está realizado en Dinamarca por el Dr. Rundholt y habla de si los niveles séricos de hormona antimicrobiana son marcadores de una deficiencia testicular en un trabajo controlado y alterado. Es un trabajo más grande y este trabajo depende de esa población más grande.

Un poco para la introducción. En el feto masculino, la hormona antimicrobiana es responsable de la regresión de la conducta de la mula durante el primer trimestre y, por lo tanto, es vital para la diferenciación sexual normal en los machos. Si podemos ver en esto... Bueno, lo que vemos allí, esta es la hormona antipuleriana en el feto, los niveles máximos descienden en el momento del nacimiento y luego en los primeros tres a seis meses hay un ascenso y en la infancia habrá una meseta con una pequeña inclinación.

Esto lo produce la célula de sertoli inmadura. A partir de la pubertad, cuando la célula de sertoli adquiere receptores androgénicos, habrá una disminución de un 3 a 4% de los niveles máximos de la hormona antipuleriana. Me pareció interesante saber esto, ya que no sabíamos mucho sobre el funcionamiento de la hormona antipuleriana.

Debido al descenso de la hormona antipuleriana, se producirá un ascenso de la hormona FSH y de ahí que siempre haya sido el marcador típico, pero hoy creemos que podría llegar a ser un marcador de la insuficiencia testicular. El objetivo del trabajo fue determinar la asociación entre la hormona antipuleriana y la calidad seminal en una cohorte de hombres infértiles. Se trata de un diseño de estudio aleatorizado, controlado, doble ciego, entre febrero de 2022 y diciembre de 2023.

Material y métodos: Se incluyeron 400 hombres en un estudio sobre el tratamiento de la infertilidad masculina. Se trata de un ensayo controlado para evaluar, y aquí no hay que olvidarlo, la mejora de la producción de esperma y, por tanto, de la fertilidad en aquellos pacientes con deficiencia en la producción. Se excluyeron hombres con morbilidad severa, diabetes, cáncer y enfermedades autoinmunes, y a estos 400 pacientes se les tomó una muestra de sangre y una muestra de semen.

La población de estudio se realizó un pequeño resumen, edad promedio de 34 años, peso 85 kilos, índice de masa corporal 25, tamaño testicular promedio de 17 mililitros, varicocele en la población de 22%, criptorquidia 8, hormona antipuleriana promedio de 38, concentración de 11 millones, baja, una motilidad de 36% y una morfología de 3.4%. Continuando con el trabajo se evaluaron las variables antropométricas y la hormona antipuleriana. Son seis cuadrantes el primero determina la edad, el segundo determina el índice de masa corporal, el tercero el tamaño testicular, varicocele, criptorquidia y detalles del testículo.

Estos cuatro no fueron significativos. Si se observa la línea media en estos diagramas de dispersión, la línea media se mantiene, pero con respecto a la edad, hay una alteración. Cuanto más joven, más alto es el valor de la hormona antipuleriana, y va bajando con la edad, hasta los 40 años.

Lo mismo ocurre con el tamaño testicular. Cuanto menor es el tamaño testicular, menor es la hormona antipuleriana, y cuando el tamaño aumenta, aumentan los niveles de hormona antipuleriana. En otras palabras, el tamaño y la edad determinarían, en los factores antropométricos, el valor de una hormona antipuleriana.

En este diagrama, vemos también un diagrama de dispersión, vemos el recuento de espermatozoides, vemos las líneas de promedio, es significativo cuando el valor es menor de 2 millones o mayor de 16 millones, la diferencia es significativa. Lo mismo ocurre con la movilidad, lo mismo ocurre con la movilidad progresiva, pero fíjate que el promedio, a nivel morfológico, no es significativo y sigue siendo bastante estable en todos los pacientes. Entonces, hay una diferencia entre la hormona antipuleriana con respecto al recuento de espermatozoides, con respecto a la movilidad y con respecto a la movilidad progresiva.

Los autores forman cuatro cuartos, en función de la hormona antipuleriana, 20, 33, 46 y 77, toman determinados valores, la edad, en la edad, el cuarto más bajo es la edad más avanzada, 36,7, y luego va bajando paulatinamente por los cuartos que aumenta la hormona antipuleriana. El índice de masa corporal no es significativo, el tiempo de fertilidad, las varices, la criptorquidia, y la ecografía testicular. Si es la concentración, 8 millones en el primer grupo, y así va subiendo con los valores más altos de la hormona antipuleriana, la motilidad pasa igual, pero mira que la morfología sigue siendo permanentemente estable, es decir, no dependería de la morfología de los niveles de la hormona antipuleriana.

Luego se dividieron en dos grupos, por eso los colores son amarillos, con el primer cuarto de los valores de la hormona antipuleriana, y ahí vemos que de 2 a 16 millones, 38 y algo moles, en comparación con mayor concentración y mayor hormona antipuleriana. Y se hizo un subgrupo con menos de 2 millones, o aquellos pacientes que tienen que tener una indicación clara de un tratamiento de alta complejidad, y es una diferencia significativa entre el primer grupo y el segundo grupo. Entrando a la conclusión, se demuestra que la baja concentración de hormona antipuleriana sérica sería un marcador de producción deficiente de espermatozoides en una cohorte de hombres infértiles, lo que podría tener una relevancia clínica.

Las concentraciones de hormona antipuleriana pueden aportar información sobre la función gonadal, como hemos visto con su tamaño, la capacidad de las células de sertoli en varones infértiles, lo que justificaría, y creo que lo hará, más trabajos en el futuro. En la discusión, y la traigo al desayuno, en la mayoría de los pacientes, y el trabajo habla por sí solo, no se evidencia una causa de infertilidad en los grupos de pacientes que vemos. El varicocel, el hipogonadismo, la hipogonadotropina y la obstrucción de la vía seminal son patologías tratables y podemos beneficiarnos de ellas.

También, con el uso de antioxidantes, quizás un poco más discutidos, el tamoxifeno y el clomifeno. Lo que yo quería hacer con este diagrama es explicar que la FSH, a través de las células de sertoli y del factor nuclear Kappa-Beta, aumenta los niveles de la hormona antipuleriana. De lo que hablaría el trabajo final, no el trabajo inicial del que estamos hablando, es que el denosumab, un anticuerpo monoclonal, a través de la inhibición del receptor Kappa-Beta-Rankle, podría ser un activador de la hormona antipuleriana.

Este incremento podría determinar dos cosas, como se indica aquí, un indicador de respuesta al tratamiento o un indicador de seguimiento. Esto es una consideración para la discusión posterior. Gracias.

Muchas gracias. Bueno, muchas gracias por la invitación. Gracias, Ricardo, especialmente.

A ver. La realidad es que cuando salió este trabajo, voy a ser muy sincero, vino Rodo, Rodo es nuestro fellow de andrología en el hospital, y me preguntó, ¿el antipuleriano sirve en los hombres? Y la respuesta que le di es que no, en adultos los niveles son muy bajos y siempre se usó para pediatría. Y luego vinieron Ricardo y Ramiro y me invitaron a discutir este trabajo.

Entonces dije, bueno, me parece que vale la pena empezar a revisar el tema. Y esto es lo que les voy a contar, un poco en base al trabajo que comentó Omar, lo que pienso de la hormona antipuleriana hoy en día. Esto es un poco, o sea, la hormona antipuleriana es básicamente una hormona masculina, porque si bien hoy la utilizamos en fertilidad femenina, es una hormona producida por las células inmaduras de sertoli, principalmente inmaduras, durante el período fetal, para inhibir el müller, y como consecuencia, generar un desarrollo hacia el fenotipo masculino.

En el período fetal, como decía Omar, esto es, en el período fetal, hay niveles altos de hormona antipuleriana, y esto se mantiene también en el período infantil. Entonces, en pediatría es muy útil, porque si, por ejemplo, hay un niño que tiene falta de testículos, que no se palpan, la forma de saberlo no es midiendo la testosterona, porque la testosterona está muy baja, pues está esa línea, mientras que la antipuleriana está muy alta. Entonces, en pediatría es un marcador útil para enfermedades testiculares.

Ahora bien, ¿qué ocurre fisiológicamente? Algunas de las cosas que dijo Omar. Durante la pubertad, las células de Sertoli maduran y, dentro de esta maduración, adquieren el receptor de andrógenos de testosterona. Normalmente, los niveles de testosterona aumentan durante la pubertad y esta testosterona, junto con el receptor de andrógenos, inhibe la producción de la hormona antipulmonar.

En las células de Sertoli maduras, es decir, la que produce principalmente hormona antipulmonar es la célula de Sertoli inmadura. La madura, al tener el receptor de andrógenos, bloquea la producción de andrógenos.

Entonces, los niveles de la hormona antipulmonar en los adultos son muy bajos. Ahora bien, ¿son bajos, equivalentes a los que tienen las mujeres? Porque, aunque dije que es una hormona masculina, las mujeres también la tienen, ustedes lo saben bien. Esto es como la testosterona.

Tanto hombres como mujeres lo tienen. Ahora bien, ¿qué pasa en relación a...? ¿Cuál es el resumen, para mí, de este trabajo? Este trabajo, como decía Omar, es un ensayo clínico. Es parte de un ensayo clínico más grande de una acción terapéutica, que es el denosumab.

Entonces, toman 400 hombres, les miden la hormona antipuleriana, son hombres que consultan por infertilidad, y lo que encuentran es que los hombres que tienen la hormona antipuleriana más baja, es decir, los que están en el cuartil inferior, tienen más de 30 años, o sea, es como las mujeres, entre mayor edad de la mujer, más baja la hormona antipuleriana, tienen menor volumen testicular, lo que habla de función testicular, tienen menor concentración de espermatozoides y tienen menor movilidad de los espermatozoides. Es decir, es un marcador de función testicular. Entonces, la pregunta es ¿por qué utilizamos la hormona antipuleriana en mujeres y no en hombres? Porque en hombres tenemos el espermograma para medir la concentración, la movilidad y la palpación.

En las mujeres no tenemos esta hormona, por lo que tiene mucho más valor en ellas que en los hombres. Ahora bien, ¿cuál es la explicación fisiológica de por qué la hormona antipuleriana se correlaciona con la concentración y la movilidad de los espermatozoides? La célula de Sertoli es la célula productora de la hormona antipuleriana.

Y esta célula de Sertoli es una célula espectacular. Es la célula que mantiene las células germinales. Es la encargada de mantener las células germinales, de nutrirlas.

Y todo lo que les sucede a las células germinales depende de la célula de Sertoli. Por lo tanto, si hay una célula de Sertoli que funciona, mantiene muchas células germinales. Si hay una célula de Sertoli disfuncional, no puede mantener muchas células germinales.

Las células germinales se caen, se desintegran y eso es lo que da lugar a un oligospermo. Es decir, un oligospermo tiene, en general, una célula de Sertoli disfuncional. Por eso en los hombres que tienen menos concentración de espermatozoides, la célula de Sertoli funciona menos, por lo que tienen menos hormona antipuleriana.

Ahora bien, ¿por qué puede correlacionarse con la movilidad de los espermatozoides? Y es que se sabe que en el periodo fetal se libera la hormona antipuleriana a la sangre. En la pubertad, la célula de Sertoli inmadura libera a la sangre, pero la mayor parte a la luz tubular. Y lo que se ha encontrado es que los espermatozoides en su pieza intermedia, en rojo, tienen receptores para la hormona antipuleriana.

Y cuando uno incuba in vitro un espermatozoide con hormona antipuleriana, se activa la movilidad. Es decir, la hormona antipuleriana tiene un receptor en el espermatozoide y este activa la movilidad. Por eso es lógico que cuando la hormona antipuleriana está más baja, hay menos movilidad espermática.

Bueno, esto es un poco la interpretación, para mí, fisiopatológica, de la obra. Ahora bien, ¿funciona la hormona antipuleriana en el hombre? Bueno, como decía, para mí funciona en pediatría. Esto es histórico.

En Argentina tenemos un investigador, que es Rodolfo Rey, una eminencia en hormona antipulmonar a nivel mundial, porque es médico pediatra, básicamente hace pediatría. Trabaja para interpretar, fisiopatológicamente, la infertilidad masculina. Es decir, ¿qué le pasa? ¿Tiene difusión de la célula de Sertoli o no? Interpretar, hacer un ejercicio.

Pero funciona, aparentemente, como está previsto en este trabajo, como marcador de respuesta al tratamiento. ¿Qué es este grupo? El grupo de Inamra, que es el del comentario del trabajo, publicado o presentado en ESHRE, el año pasado, este trabajo. Están experimentando con denosumab.

El denosumab es para la osteoporosis. Se utiliza donde hay receptores en el osteoclasto, pero también hay receptores en la célula de Sertoli. Y lo que encontraron es que los hombres que respondieron al tratamiento con denosumab tenían una hormona antipulmonar más alta, por encima de los 4 nanogramos.

Entonces, serviría como marcador de respuesta a un tratamiento. ¿Por qué? Porque se supone que el hombre que tiene más hormona antipuleriana tiene una célula de Sertoli que funciona mejor. Mientras que el hombre que no responde es porque tiene una hormona antipuleriana más baja, una célula de Sertoli disfuncional, y, por lo tanto, no responde al tratamiento.

Bueno, y para terminar, buscando en la bibliografía, aparecen algunos trabajos, sobre todo italianos, en relación a la antipuleriana como marcador de recuperación de espermatozoides testiculares. Y mira, hay dos trabajos que demuestran que los hombres que tienen menos hormona antipuleriana, menos de 4, tienen un alto porcentaje de recuperación de espermatozoides testiculares en comparación con los que tienen más hormona antipuleriana. Cosa difícil de entender, pero eso está en este trabajo.

Hay un metaanálisis que también dice lo mismo. Bueno, entonces, en resumen, ¿funciona la hormona antipulmonar? Sí, como se muestra allí, aparentemente es un marcador funcional. Se puede utilizar para ver quienes van a responder a un tratamiento de Nozumab, FSH, Tamoxifeno, etc., y posiblemente en los hombres que van a recuperar espermatozoides positivos a nivel testicular o no.

Bueno, esto es un poco del análisis que hice. No sé si hay alguien... Entonces, estamos abiertos a discutir. Dr. Horton.

Son muy interesantes los trabajos que mostraste, porque a mí también me llamó la atención, me dio curiosidad cuando leí este trabajo, porque me pareció que había leído otro, al revés, que es el que mostraste de la posibilidad de encontrar espermatozoides con antipuleriano muy bajo. ¿Son contradictorios? ¿O hay alguna explicación? Son contradictorios. Ok.

Sí, cuando leí todo esto, dije, ¿cómo puede ser que el hombre que tiene menos espermatozoides tenga menos hormona antipuleriana? Pero entonces, cuando vas a los pacientes de espermatozoides, el que tiene peor pronóstico es el que tiene más antipuleriana. Mi interpretación de esto es que el que te encuentras con espermatozoides tiene una forma más severa de oligospermia. Entonces, todas las células germinales se desprendieron y, como consecuencia, esa célula no funciona bien y tiene una antipuleriana baja.

Ahora bien, lo que no encuentras es posiblemente una causa de nadigénesis. Entonces, ese hombre tiene espermatozoides inmaduros y produce más hormona antipuleriana. Es una interpretación, no está comprobado, pero entiendes lo que intento explicar.

Pero con la explicación de los estudios, hablaría de eso. Cuanto más desprendimiento o peor espermatozoides tenga, puede tener la hormona antipuleriana más alta y no encontrarla. Cuanto más adherido esté, la biopsia es una opción más válida.

No, yo creo que lo que marca es por qué tiene que tener la hormona antipuleriana alta. Porque tiene cierta célula inmadura que produce. Entonces, hablaríamos de una nadigénesis, es decir, esto viene de nacimiento, mientras que el otro es alguien que tiene la espermatogénesis deteriorada y todavía tiene un tubito que produce espermatozoides.

Y en la biopsia se beneficia con la recuperación de espermatozoides. Bueno, no sé en Argentina. En Estados Unidos, cuando a un hombre le piden un test de esperma, tiene que sufrir para convencerlo de que le dé la muestra.

No podríamos utilizar un nivel de hormona antipuleriana, porque estás encantado de donar sangre, pero ¿una muestra de esperma? Entonces, podríamos utilizar esta hormona como un tamiz para ver quién realmente necesita el análisis de esperma y quién no. Lo que sucede es que creo que muestra dos cosas totalmente diferentes. Una, en el espermograma, hay muchos más datos sobre la morfología, por ejemplo, que no se correlacionan con los niveles de hormona antipuleriana.

Y la variabilidad en los niveles de hormona antipuleriana en el hombre es mínima entre el cuartil más bajo. Es decir, el hombre que tiene 5 millones de espermatozoides tiene casi la misma cantidad de hormona antipuleriana que el hombre que tiene 20 millones. Así que, me parece que, desde un punto de vista práctico, hoy en día, no.

Creo que lo medimos en la mujer porque no puede ovular hacia afuera. Pero si pudiera ovular hacia afuera, no mediríamos la hormona antipulmonar. Creo que ese es el problema.

Por favor, si no nos escuchan. Extrapolándolo al uso que le damos a la mujer, fisiológicamente hablando, el testículo también envejece. ¿Sería un marcador que pudiéramos utilizar, como lo hacemos en la valoración anterior, en la búsqueda de embarazo en la mujer, en el consultorio, en el hombre, para decirle, tenemos esta herramienta para evaluar, o cuando baje simultáneamente la hormona antipuleriana, ya tengo una alteración espermática comprobada? Creo que es para un grupo de pacientes que tienen un conteo muy bajo, que ya descarté todas las patologías, varicocelio, obstrucción, que no tengo opción de medir la FSH como único marcador de hace 40 años, que no es directamente proporcional al daño, pero si estaba en un valor normal, lo estimulamos con clomifeno y tamoxifeno, y ahí terminó.

Pero también hubo hombres que estimulamos y no tienen respuesta. Quizá con la antipuleriana tengo la respuesta para decir por qué no aumento con tamoxifeno o clomifeno, y con otra sí. Me parece que puede ser un poco de esa reserva que tengo para responder a un tratamiento.

No perdamos tiempo, vayamos a un in vitro, porque aunque le estimulemos no va a haber mejor opción de tratamiento. Yo creo que va a ser una herramienta. Creo que va a ser medible, al menos yo lo voy a incorporar, porque me parece que nos va a ayudar a ver dónde estamos, fisiopatológicamente, y ver si tiene más o menos chance de responder a una estimulación, y como dice Omar, ir directamente a algo asistido.

Por parte del trabajo, cuando presenté los dos círculos amarillos y se agregó ese tercer grupo, que tiene una indicación clara de in vitro, era el que tenía la hormona antimulleriana más baja. Entonces a lo mejor le tengo que decir, vayamos directamente a in vitro y no tratemos de estimular, porque no sé si vamos a tener una respuesta, hasta que, si aparece el sumab como un posible tratamiento, pues veremos si al inhibir esa cadena, que se llama rankle, aumenta la hormona antimulleriana y genera una mayor producción. Pero bueno, eso está por verse.

Con la obra, como decía Gastón, esta obra se desliga de una obra mayor que va a terminar más adelante. Bueno, muchas gracias. Pasamos al siguiente artículo.

Contamos con el Dr. Ramiro Esteban, quien nos va a presentar el artículo sobre los niveles de hormona antimulleriana asociados al tiempo hasta el embarazo en un prospectivo de 3.150 pacientes. Buenas tardes a todos. Muchas gracias por la presentación, Ricardo.

Muchas gracias Samer y ASRM por invitarme a este evento conjunto. Bueno, parece que en ginecología, lo antimulleriano es mucho más claro que la utilidad. Todos sabemos la importancia del marcador de reserva bárica, la importante correlación que tiene con el recuento de folículos centrales.

También nos ayuda a evaluar la posibilidad de respuesta a la estimulación en los pacientes. También es un marcador, un predictor de respuesta a la estimulación. Ahora bien, hay una hipótesis que sugiere que esta hormona también podría estar relacionada con el tiempo hasta el embarazo.

Y este grupo, liderado por Scott, incluso este trabajo fue bastante controvertido. Muchos trabajos se opusieron a esta hipótesis. Y según el grupo de Scott, lo que sugieren es que todos estos trabajos no han tenido suficiente valor estadístico para mostrar diferencias significativas.

De esta manera, crearon este estudio, el PROSPECTIVE CUT, que se publicó en junio de este año, hace dos meses, con el objetivo de tratar de esclarecer esta asociación entre los niveles de hormona antimulleriana y el tiempo hasta el embarazo. ¿Cómo llevaron a cabo este estudio? Incluyeron a 3.150 mujeres que buscaban el embarazo en un periodo inferior a 3 meses. Se trata de un grupo de entre 21 y 45 años.

Recogieron la muestra entre 2018 y 2023. Todas habían ido al mismo laboratorio, que es una referencia de Modern Fertility, que es un laboratorio en San Francisco. Todas las muestras se recogieron el tercer día del ciclo y se excluyeron las pacientes con trastornos del ciclo con insuficiencia ovárica temprana y las pacientes con síndromes poliquísticos ováricos con oligomenorrea o amenorrea.

Se excluyeron todas las pacientes que presentaban poliquistosis ovárica pero que presentaban ciclos regulares. El resultado principal fue buscar la tasa de embarazo acumulada en 12 ciclos menstruales y categorizaron a este grupo en tres, aquellas con niveles bajos de antemulleriano, menores de 1, aquellas con antemulleriano normal, entre 1 y 5,5, y aquellas con niveles altos de antemulleriano. De las 3.150 pacientes que cumplieron los criterios de inclusión, la edad promedio fue de 31,5 años y un antemulleriano promedio de 2,7, 1.325 se embarazaron, el 42% de este grupo.

Se puede observar que el grupo que se embarazó tuvo una edad promedio menor, así como un IMC más bajo y mejores niveles de antemulleriano. Por otro lado, a través de las curvas de Kaplan, herramienta estadística que nos permite evaluar la tasa de embarazo acumulada, se subdividieron en tres grupos. Podemos observar la tasa de embarazo acumulada en pacientes con niveles bajos de antemulleriano, con una línea roja.

Las mujeres con niveles bajos de antemulleriano tuvieron una tasa acumulada de embarazos menor que aquellas con antemulleriano normal. Esta diferencia fue estadísticamente significativa. Ahora bien, al comparar aquellas con antemulleriano normal con aquellas con antemulleriano alto, no hubo diferencias significativas.

Al evaluar el antemulleriano y la edad y el tiempo de gestación, quedó claro, como se esperaba, que cuando comparamos a medida que aumenta la edad, independientemente de los niveles de antemulleriano, las tasas de gestación disminuyen. Ahora, cuando vemos cada subgrupo según la edad, las tasas de gestación aumentan a medida que aumenta el antemulleriano. Este grupo concluye que los niveles bajos de antemulleriano se asocian de forma independiente con una reducción significativa de la probabilidad de embarazo.

Muchas gracias, doctor Esteban. Doctor Horton. Sí, bueno, creo que hay cosas muy interesantes en el trabajo.

Es una vieja discusión si el antemulleriano solo refleja la reserva ovárica o también la fertilidad. Creo que los puntos a destacar en el trabajo es que no es un trabajo supervisado clínicamente. Obviamente Scott Nelson es una autoridad mundial, ha desarrollado muchos trabajos antemullerianos y de nomogramas en población general, pero esto es una app en la que la paciente introduce todos los datos y sigue los ciclos y, obviamente, produce algoritmos y cálculos automáticos.

Tiene esa parte positiva de la estandarización, pero también, como dicen los autores, tiene dificultades, obviamente, en que no hay supervisión clínica. Las pruebas se hacen con una gota de sangre en un papelito que se envía por correo y, obviamente, esto está muy bien descrito, pero no sabemos cómo se compara con otros trabajos. Otra cosa que destacan los autores es que en casi la mitad de los pacientes se desconoce la etnia.

Es un buen número de pacientes, casi mil, y otra cosa importante es que no se puede descartar que no se hayan introducido datos en pacientes que se han embarazado o que han tenido abortos, etc. Existe la posibilidad de que no hayan completado bien o haya habido errores en la introducción de los datos. Sin embargo, está mostrando cosas que son sospechosas y, a medida que aparecen nuevos trabajos, porque se menciona en la discusión del trabajo de Steiner en JAMA, publicado en 2017, que es un trabajo que también abarcó un grupo, creo, de mil pacientes, de más de 900, este era de 3.000 y el de JAMA de 900, que también demostró que no había cambio en la probabilidad de embarazo en los siguientes 6 a 12 meses, a diferencia de esto, entonces esto cambia un poco el paradigma.

Hay otros dos trabajos asiáticos muy grandes, que son recientes y tuve la oportunidad de leerlos hace poco, que hablan de, primero, que incluso dentro de la población asiática hay diferencias étnicas importantes entre chinos, malayos, japoneses, coreanos, incluso la diferencia de valores. También hay una gran diferencia en el IMC, que no está consignada aquí, es decir que los pacientes con mayor IMC tienden a tener menor antimulleriano, entonces todas esas son variables de confusión que no sabemos qué impacto tienen. Pero estos trabajos asiáticos, como dije, hablan de una correlación con la baja fertilidad de los pacientes antimullerianos, pacientes que tardan más en quedarse embarazadas y que puede haber una relación con un trasfondo genético similar en pacientes con niveles bajos de antimulleriano y con un proceso que afecta su fertilidad más allá de la reserva ovárica.

Y este es un trabajo que tiene unas 17.000 muestras y que se ha emparejado con un banco genético inglés con datos de China, de un centro con 17.000 casos. Yo creo que a medida que empecemos a tener más datos, big data, trabajos muy grandes, podemos ver cambios en esto y creo que lo que dicen los autores es que aunque el efecto aparentemente es bajo, no es muy grande, pero hay algún efecto y creo que todos sospechamos que puede haber un efecto, pero no tenemos la bibliografía adecuada y que están apareciendo nuevos trabajos con esta tendencia. Yo creo que la idea de esto era utilizar el uso de los antimullerianos como un recurso reproductivo para asesorar a las parejas que aún no son infértiles.

En la consulta no sé qué otras herramientas puedo aportarte pero a mayor edad la tasa de embarazo siempre será menor. Aporto algo. Dos cosas me llamaron la atención en este trabajo.

Uno era la baja tasa acumulada de embarazo, porque son pacientes fértiles y nosotros tenemos un 41%. El segundo punto hubiera sido muy interesante ver qué pasa en esos embarazos. Ver qué pasa con esas pacientes con antimulleriano bajo. Ni siquiera es un embarazo clínico.

Exactamente. Y no hay evaluación del factor masculino. En el artículo hablan de que el pico de concepción natural se produce a los 4 meses, independientemente del nivel.

Entonces la pregunta es si tienes una paciente relativamente joven con un antimulleriano de menos de 1, le das 4 meses para empezar el tratamiento y luego la llevas directamente a alta complejidad o los empiezas con baja complejidad, ¿qué harías? Yo creo, en relación a esto, que normalmente pedimos una hormona antimulleriana y esto dice que tienes baja reserva ovárica. Este trabajo, lo que creo que marca es lo que pasa dentro de los siguientes 12 meses. No nos dice qué pasa con la fertilidad dentro de 2 o 3 años.

Por eso, lo que ella dice son consejos. Creo que son dos consejos diferentes. El que va a buscar en el año y el que va a buscar dentro de 2 o 3 años.

La que va a buscar como dices, aunque tenga un antimulleriano bajo, sobre todo si es relativamente joven, creo que atenderla en el corto plazo no necesariamente la va a beneficiar. Entonces es bueno decirle que empiece a buscar, no vamos a hablar en 2 años. En 4 o 6 meses, si no hay embarazo, creo que se debe tener una conducta más activa.

¿Qué tan activo, doctor? Creo que depende del semen. Voy a poner mi semen. Depende del semen y depende de algún otro factor.

Antimulleriano es 50, no hay problema. Hoy estábamos discutiendo la verdad es que acá en Argentina cada vez usamos menos la baja complejidad. Posiblemente porque tenemos un beneficio que es la cobertura social.

Entonces, si me dices que yo, salvo el factor coital o la mujer soltera, no me creo mucho, no pongo muchas fichas. Entonces, a lo mejor te sugiero un ciclo de baja complejidad, pero yo soy mucho más proclive al de alta. Sí, también creo que es algo que nos pasa con frecuencia cuando quieren venir a vitrificar y tengo otra con antimulleriana y son 0,2 y tienes que decirles que no te conviene congelar porque no vas a sacar el número suficiente para que funcione.

Pero quizás si tienes pareja puedes empezar a buscar. Y uno tiene ese chip que no es tu fertilidad sino tu reserva ovárica. Y esto cambia un poco tu consejo y quizás tengas que decir que puedes buscar pero no extenderte mucho más de 4 a 6 meses y uno aplicará el tratamiento de acuerdo a los otros factores.

Pero creo que es algo que tenemos que empezar a pensar que sí se puede. Y otra cosa que has dicho, Ramiro, es que los estudios asiáticos también muestran un aumento de la tasa de aborto en pacientes con antimulleriano bajo. Así que, quizá también sea otro factor que este estudio no muestra en el pronóstico del embarazo.

Me gustaría añadir algo sobre la conducta. Creo que hay que tomarla como un factor de riesgo. ¿A qué me refiero con esto? Es la mujer o la pareja la que merece avanzar en los estudios.

No hay que esperar de 6 a 12 meses. Si no, ya detectamos un factor de riesgo. Pues actuemos ya.

¿Doctor? ¿Algún otro comentario? Sobre la baja complejidad, que es real, digamos. No mejoramos la tasa de embarazo con una baja complejidad en una paciente de 35, 36, 37 años. Entonces, hoy que tienen acceso a la cobertura me parece que estamos acortando el tiempo.

No, pero creo que es interesante lo de estos estudios, porque esto, como decía Marcos, cambia un paradigma de varios estudios que han salido históricamente que decían que el antimulleriano no marcaba la probabilidad de embarazo, que las pacientes con antimulleriano bajo tenían la misma chance que las que tenían antimulleriano alto. Y creo que en la consulta, y uno trata de difundir esto a los ginecólogos sobre todo, piden antimulleriano y este discurso, y quizás lo del antimulleriano hay que tomarlo con un poco más de cuidado y no ser tan categórico en lo que uno le está diciendo a la paciente, porque no necesariamente nos muestra un pronóstico muy malo. No sé, esto es lo que pienso en base a esto.

Una cosa es lo que uno dice, oye, pidamos antimullerianos, deshagámonos de ese bajo antimulleriano, apresurémonos, y luego cuando uno lee todos estos trabajos, bueno, tal vez no sean tan concluyentes. Por eso hay que ser un poco más cauteloso en los consejos que uno da. No son tan fuertes como uno podría pensar.

Voy a hablar del punto de vista de que yo no trato a la pareja para el tratamiento de fertilidad. Yo veo al hombre, viene la mujer que quiere mostrar todos los estudios, muestra el antimulleriano bajo y la impresión que me da es que el ginecólogo entonces le bajó el persa y con el valor del antimulleriano entonces eso le sumaría a lo que usted dijo que tal vez no sea tan absoluto y que tal vez estos trabajos sirvan para interpretar eso. Dra. Liliana.

Micrófono, por favor. Dos comentarios. Doctor Blanco.

Dos comentarios en base a lo que comentas. Hemos visto muchas chicas que vienen a preservar la fertilidad con baja y muy baja y con una depresión importante por lo que les decimos. Una de ellas tuvo un touch and go y se quedó embarazada espontáneamente con un XY.

Bueno, evidentemente el chico lo tuvo porque pensó que era su última oportunidad. Pero a partir de ahí empecé a decirles esto a los pacientes. Miren, su antimulleriano está bajo, lo que no significa que sea infértil.

Hay que seguir cuidándose sobre todo en las relaciones espontáneas porque se puede quedar embarazada perfectamente aunque no se tenga pareja. Y respecto a lo que comentas Omar, muchas veces nosotros los médicos reproductólogos le decimos a la paciente, le decimos a tu andrólogo que tienes la hormona antimulleriana baja porque a veces los tratamientos son andrológicos. Se tarda mucho, el tiempo pasa y a nosotras las mujeres nuestro reloj biológico va más rápido que a ti.

Así que mucho cuidado con los tratamientos andrológicos. En algún momento hay que coger el toro por los cuernos y empezar un tratamiento de fertilidad porque muchas veces nos pasa esto, que las parejas empiezan con factor masculino y acaban siendo ovodonaciones. Nosotros tenemos esto en cuenta desde el punto de vista andrológico para que hablemos con la pareja e intentemos que vengan para no posponer momentos que vayan en detrimento de la calidad del ovario.

Y aparte de tener en cuenta que una cosa es el paciente, como estos estudios, que son la población general que tiene ese antimulleriano y otra cosa es un paciente con antimulleriano bajo que lleva dos años sin quedarse embarazada y viene por infertilidad. La historia es importante. Sí, porque en realidad esa información es incompleta, como bien dices.

No conocemos la tasa de abortos en este grupo de pacientes. Tampoco conocemos la tasa de natalidad porque no se informó. Por lo tanto, solo se incluyeron aquellas que informaron una prueba de embarazo positiva, pero todos sabemos que la prueba de embarazo positiva de un bebé en casa no tiene nada que ver.

Así que puede ser que estas cifras estén mal representadas, que el efecto sea hacia el centro de la curva, que no haya diferencia, o puede ser que la diferencia en la tasa de natalidad sea mucho más marcada de lo que sugiere el artículo. ¿Está de acuerdo con eso? Sí. ¿Algún otro comentario de la audiencia? Tenemos cuatro minutos.

Sí, claro, doctor. Otra vez la doctora Liliana Blanco. Sí, porque la gente no sabe, doctor.

No, ya lo sé, ya lo sé. A medida que pasa el tiempo, no me conocen. Las nuevas generaciones no me conocen.

Gastón, en un caso que tuvimos en Procrearte, un amigo de mi hijo, que efectivamente tuvo un ASOS, pero fue un aborto con niveles normales, te acuerdas, hormonas normales, FSH y demás, y cuando se hizo la biopsia del testículo no salió dos veces. A lo mejor en ese caso sí pudo haber salido la hormona antimulleriana, porque fue una detención de los espermatozoides. Por supuesto.

Esos son casos muy especiales, que son los pacientes ASOS, que los ves y dices, ah, tiene buen volumen testicular, tiene una FSH normal, le mides la inhibina, y está normal, y dices, este va a tener espermatozoides, y no los tiene. Son pacientes que tienen una detención de espermatozoides, y los espermatozoides se paran, entonces tiene muy buen número de células, pero los precursores no tienen espermatozoides. Y la verdad es que sólo puedes sospechar cuando haces la biopsia.

No conozco el antimulleriano de estos pacientes, por eso voy a empezar a incorporarlos, pero creo que el antimulleriano de estos pacientes debería ser normal, porque la detención de los espermatozoides es básicamente un proceso genético, la alteración de la apariencia de los cromosomas. Allí, la célula de Sertoli funciona bien, por lo que los niveles de antimulleriano deberían ser normales.

Pero eso es lo que usted dijo, que la hormona antimulleriana normal o alta no encontró espermatozoides. Por supuesto. Y en pacientes con Sertoli-sólo, que sólo tienen Sertoli, ¿pueden escapar? Los pacientes con Sertoli-sólo que tienen espermatozoides tienen niveles más bajos de hormona antimulleriana que los pacientes con Sertoli-sólo, porque hay diferentes tipos de Sertoli-sólo.

Todos hablan de Sertoli-solo, pero Sertoli-solo es diferente cuando, por ejemplo, tienes un engrosamiento de la pared tubular, cuando no lo tienes, donde te hablan de Sertoli-solo puro, es un problema genético. Sertoli-solo con engrosamiento de la pared es, por ejemplo, un paciente que hizo quimioterapia, tenía una noxia en la célula de Sertoli. Entonces son cuadros diferentes.

Entonces, creo que esto es bueno, porque empezamos a pensar de nuevo fisiopatológicamente en el hombre. La ICSI fue espectacular, pero perdimos toda esa fisiopatología que hacíamos del hombre. Y creo que con estas cosas empezamos a pensar de nuevo en esto.

Yo creo que a través de este caso, que es claramente negativo, en lo que se llama detección de espermatozoides, que tenemos que tener en cuenta los que hacemos reproducción, porque vamos como muy positivos a la biopsia y el resultado es muy negativo, yo siempre le explico al paciente que escribo detección de espermatozoides porque nos ha pasado. Pero a lo mejor en ese paciente, y ahora, resumiendo la discusión, que cuando uno hace la biopsia y no encuentra espermatozoides, y la hormona antimulleriana está alta, lo que hubiera tentado a encontrar el problema, entonces no pasa que sea de la célula de Sertoli, sino que pasa que es una detección de espermatozoides que simula un espermatozoide normal pero en realidad no lo es. O sea, antimulleriana alta con un patrón genético alterado dentro del espermatozoide.

Ahí podríamos empezar a hablar de por qué no encontramos espermatozoides en aquellos pacientes con antimulleriano alto. ¿Algún otro comentario? Los niveles de hormona antimulleriana, porque el trabajo que mostró Omar era en nanomoles, en picomoles, perdón, en picomoles, y eso es 40 y todo, recuerden que hay que dividir entre 7, como lo hacemos habitualmente, entonces los valores en hombres son un poco más altos que en mujeres. El promedio está entre 5 a 6 nanogramos por mil litros.

Gastón, vos hablabas de que la hormona antimulleriana no tenía mucha validez ni peso, porque teníamos los espermatozoides. Lo que me pasa a mí en la consulta, en la provincia, en Santa Fe, es que uno recibe espermatozoides de cualquier parte, y lo mismo pasa con las mujeres. Cuando no hago el recuento de folículos, no hago la ecografía, y veo la hormona antimulleriana, que no es un operador dependiente, y le doy peso a esa hormona antimulleriana.

Viendo esto, digo, bueno, a lo mejor pedir una hormona antimulleriana sería algo más sensible, no operador dependiente, y me serviría como un estudio más para preguntarle al señor. Inicialmente, le diría que sí, pero usted parte de una base errónea, que es que la hormona antimulleriana es un operador independiente. La hormona antimulleriana es terriblemente dependiente del laboratorio, de cómo se conserva la muestra, de cuánto tiempo se ha hecho.

Entonces, la hormona antimulleriana no es tan objetiva. Obviamente, es mucho más que el esperma, que es muy subjetivo. Pero también quiero decir esto: tengan cuidado con dónde se fabrica la hormona antimulleriana, porque no es lo mismo en un laboratorio que en otros resultados.

No tenemos cortes para la población normal, para poder decir que esto es realmente anormal o normal, como podemos tener en las mujeres. Dra. Horton. En otro comentario sobre el trabajo, hablan como normal algo entre 1 y 5,5. 5,5 ya es alto para una mujer.

De hecho, se considera que el valor de corte para la PCO es de 4, según los estudios asiáticos. Digamos que es normal, pero 1 es bajo, en realidad. Quiero decir, 1,2 sería bajo en los estudios originales.

Ahora bien, el valor de corte exacto para lo normal no está establecido. Nos perderíamos un estudio amplio con hombres fértiles con esperma normal y antimulleriano. Hay un estudio que muestra que el promedio en hombres normales es de 6, 5 y algo, 6. Es decir, hay un estudio en 1.200 y algo fértiles a los que se les administró una hormona antimulleriana y se encontró este valor. Existe este rango de referencia.

Lo que pasa es que, como decíamos, nunca lo utilizamos en la clínica, por lo que no le damos mucho valor, pero este trabajo existe. ¿Algún otro comentario, doctores? De nuevo, ningún otro comentario. Agradezco al Dr. Leyos, al Dr. Esteban, al Dr. Horton, al Dr. Ray Balsachi y al Dr. Maero Baez.

Nuevamente les agradecemos su atención aquí en Córdoba. Y nuevamente nos despedimos del Journal Club Global en Español desde Argentina. Buenas noches.

Gracias.